AEEA-AEEA PH

Princip for pH-afhængig frigivelse: pH-værdierne i tumormikromiljøet (pH 6,5-7,0) og lysosomer (pH 4,5-5,0) er signifikant lavere end i normalt væv (pH 7,4). Ved at udnytte ustabiliteten af ​​visse kemiske bindinger under sure forhold (såsom hydrazonbindinger, acetalbindinger og vinyletherbindinger) kan sted-specifik frigivelse opnås. Carboxylatgruppen i molekylet kan tjene som en del af en "pH-følsom switch": for eksempel ved at forbinde carboxylgruppen til et amino-holdigt molekyle via en pH-følsom binding (såsom en cis-aconitoylgruppe), hydrolyseres denne binding under sure forhold, hvorved lægemidlet frigives. Alternativt kan carboxylgruppen danne et koordinationskompleks med metalioner, som dissocierer under sure forhold.
Specifikke designstrategier: ① Hydrazon-carboxyl-kooperativsystem: Efter aktivering af molekylets carboxylgruppe, reagerer det med lægemidler, der indeholder ketongrupper (såsom doxorubicin) for at danne en hydrazonbinding. Hydrazonbindingen har en hydrolysehalveringstid på ca. 1 time ved pH 5,0 og er stabil ved pH 7,4. Etherbindingen i linkeren øger hydrofilicitet, hvilket gør det muligt for hydrazonbindingen at blive fuldstændigt udsat for sure miljøer. ② Metalchelerings-acidolysestrategi: Ved at udnytte koordinationsevnen af ​​carboxylgrupper med Fe³⁺ eller Zn²⁺ konstrueres et metal-polyphenolkoordinationsnetværk. Under sure forhold brydes koordinationsbindingen og frigiver det indkapslede lægemiddel. ③ pH-responsiv selv-eliminering: Molekylets aminogruppe er knyttet til et PABC-lægemiddel, men carbamatbindingen af ​​PABC er stabil under sure forhold. Derfor kræver denne strategi introduktion af yderligere pH--følsomme grupper (såsom dimethylmaleinsyreanhydrid). In vitro-frigivelsesforsøg viser, at frigivelseshastigheden kan nå 85 % ved pH 5,0 i 24 timer, mens den er mindre end 10 % ved pH 7,4. Denne pH-afhængige frigivelse er særligt velegnet til lysosom-målrettede ADC'er og tumorinterstitiel lægemiddellevering, hvilket yderligere forbedrer tumorselektiviteten.