Lægemiddel peptid

Lægemiddelpeptider er en klasse af forbindelser sammensat af aminosyrer forbundet med peptidbindinger, typisk bestående af 2 til 50 aminosyrer, udviklet til brug som terapeutiske lægemidler. De falder mellem traditionelle små molekyle kemiske lægemidler (molekylvægt<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), og er en vigtig kategori af lægemidler.
 

Kernefunktioner og fordele:
1. Høj specificitet og styrke: Peptidlægemidler kan selektivt binde sig til mål (såsom receptorer og enzymer) som naturlige ligander (såsom hormoner og cytokiner), så de har normalt stærke terapeutiske effekter og relativt små bivirkninger.
2. God sikkerhed: Peptider metaboliseres i sidste ende til aminosyrer i kroppen, normalt uden akkumuleret toksicitet, og metabolitterne er harmløse.
3. Forskellige designs: Ved at arrangere og kombinere aminosyresekvenser kan peptider med specifikke rumlige strukturer og funktioner designes til at målrette "ikke-lægemiddel"-mål, som er vanskelige for traditionelle små molekyler at virke på.
 

Vigtigste udfordringer:
1. Vanskeligheder ved oral administration: Det nedbrydes let af enzymer i mave-tarmkanalen og vanskeligt at blive absorberet gennem tarmvæggen.
2. Dårlig plasmastabilitet: hydrolyseres let af proteaser i blodet, hvilket resulterer i en kort-halveringstid.
3. Lav membranpermeabilitet: Det er normalt svært at trænge ind i cellemembranen, så det virker hovedsageligt på mål på celleoverfladen (såsom GPCR'er, ionkanaler).
For at overvinde disse udfordringer anvender lægemiddeludvikling ofte strategier såsom kemiske modifikationer (såsom PEGylering, fedtsyrekædemodifikation, ringslutning, introduktion af D-aminosyrer), nye lægemiddelleveringssystemer (såsom injektioner, inhalatorer, transdermale plastre) og udvikling af peptidkoblede lægemidler.
 

Hovedkategorier og eksempler på lægemiddelpeptider
Nogle tunge eller repræsentative lægemiddelpeptider klassificeret efter terapeutisk område:
1. Metaboliske sygdomme felt
Et af de mest succesrige områder inden for peptidlægemidler.
· Glukagonlignende peptid-1 receptoragonist:
· Liraglutid,semaglutid, dulaglutid: Disse er GLP-1-analoger, der aktiverer GLP-1-receptorer for at fremme insulinsekretion, hæmme glucagonsekretion, forsinke gastrisk tømning og reducere appetitten på en glukosekoncentrationsafhængig måde. Det bruges til at behandle type 2-diabetes og fedme. Simeglutid (varenavn Wegovy/Ozempic) er i øjeblikket et af de mest anerkendte lægemidler.

Semaglutid er en langtidsvirkende, selektiv, konkurrerende GLP-1R-agonist, der kan trænge igennem blod-hjerne-barrieren. Semaglutid aktiverer GLP-1R for at fremme insulinsekretion, hæmme mavetømning og appetit, samtidig med at det øger autofagi, hæmmer oxidativt stress og apoptose. Semaglutid regulerer også mitokondriel funktion og lipidmetabolisme (såsom reduktion af de novo fedtproduktion i leveren). Semaglutid har aktiviteter såsom sænkning af blodsukker, vægttab, neurobeskyttelse (såsom forbedring af motorisk funktion i Parkinsons sygdomsmodeller, reduktion af alfa-synuclein-aggregation) og forbedring af hepatisk steatose. Semaglutid kan bruges til forskning i neurodegenerative sygdomme og leversygdomme, som f.eks

type 2-diabetes, fedme, Parkinsons sygdom, metabolismerelateret fedtleversygdom (MASLD) og kræft.

In vitro forskning
1. Anti A 25-35-skadeeksperiment: Semaglutid (1-100 nM; 24 timer) øgede signifikant overlevelsesraten for SH-SY5Y-celler, øgede ekspressionen af autofagi-relaterede proteiner såsom LC3II, Atg7, Beclin-1 og P62, hæmmede Bclphagy-2, hæmmede Bclphagy og opregulere, apoptose og beskyttelse af nerveceller.
2. Oral pladecellecarcinom (OSCC) celleeksperiment: Semaglutid (5-40 μM; 48 timer) dosisafhængig hæmmer proliferationen, migrationen og invasionen af Cal27- og HSC4-celler, opregulerer E-cadherin og nedregulerer P38-signalvejen (PKincreaserer P38-vejen, MAPKincreaser). p-P38-ekspression) og inducerer celleapoptose.
 

In vivo forskning
Ved udførelse af dyreforsøg kan subkutan eller intraperitoneal injektion vælges.
Transplanteret tumormodel af oral pladecellecarcinom (OSCC)
Semaglutid (3 μ mol/kg; subkutan injektion; 3 gange om ugen; 3 uger) hæmmede signifikant tumorvolumenvækst i en nøgen mus oral planocellulært pladecellecarcinom (OSCC) xenograftmodel, nedregulerede proliferationsmarkører Ki67 og PCNA, opregulerede pro apoptotisk protein Bclap- og nedreguleret tumorprotein BclapL-celle og nedreguleret tumorcelle apoptose ved at aktivere P38 MAPK-vejen.
Kronisk MPTP-induceret Parkinsons sygdomsmodel
Semaglutid (25 nmol/kg; intraperitoneal injektion; En gang hver anden dag; 30 dage) forbedrede den kroniske MPTP-inducerede Parkinsons sygdom-model og dens motoriske dysfunktion i mus, øgede antallet af tyrosin (TH) positive neuroner i substantia nigra, reducerede alfa-synuclein-aggregeringen og sænkede aggregeringen af ​​alfa-synuclein-markør-4 og oxidativt stressmarkørniveauet af NE4.
Metabolisk dysfunktionsassocieret fedtleversygdom (MASLD) model
Semaglutid (25 μ g/kg/uge+100 μ g/kg/uge; Subkutan injektion; 1 gang om ugen; I modellen med metabolisk dysfunktionsassocieret fedtleversygdom (MASLD) af mus efter 11 uger var vægt, blodsukker og serumleverenzymer (ALAT, AST, AP) reduceret, hepatic-depaticpositionen var nedsat, hepatic-depaticosis, hepatocytballondannelse blev forbedret, og de novo adipogene markører Acaca og Scd1 blev nedreguleret.
·Insulin og dets analoger:
·Insulin aspart, insulindetec og insulin tegu: modificere naturlig insulin gennem genteknologi, ændre dens begyndelsestid og virkningsvarighed og give mere fleksibel og stabil blodsukkerkontrol til diabetespatienter.

2. Inden for tumorbehandling
· Peptid receptor radionuklid terapi:
·Lutetium-177 DOTATATE: Anvendes til behandling af gastrointestinale og pancreas neuroendokrine tumorer, der er positive for somatostatin-receptorer. Peptider (DOTATATE) tjener som et "navigationssystem" rettet mod tumorceller, der bærer radioaktive isotoper (lutetium 177) som "sprænghoveder" for at dræbe celler.
·Cytotoksiske konjugatpeptider:
·Miqin-peptid: et cellevægspeptid indkapslet i liposomer, der anvendes til behandling af ikke-metastatisk osteosarkom, som kan aktivere makrofager til at angribe tumoren.
· Målrettede terapeutiske peptider:
·Kaffizomib: en proteasomhæmmer (modificeret tetrapeptidylketon), der bruges til at behandle myelomatose.
3. Hjerte-kar-sygdomsfelt
·Hjerne natriuretisk peptidanalog: Nasilid: rekombinant humant B-type natriuretisk peptid, der bruges til intravenøs behandling af akut dekompenseret hjertesvigt, kan udvide blodkar, fremme vandladning og reducere hjertebelastning.
·Antikoagulerende peptid: Bivalirudin: en direkte trombinhæmmer (20 aminosyrer), der anvendes til antikoagulering ved perkutan koronar interventionsterapi.
4. Antibakterielt felt
·Antimikrobielle peptider eller peptidantibiotika:
·Daptomycin: et cyklisk peptidantibiotikum, der dræber grampositive bakterier, herunder methicillin-resistente Staphylococcus aureus, ved at forstyrre bakteriecellernes membranpotentiale.
·Polymyxin B/E: et peptidantibiotikum, der er et af de "sidste forsvarslinje"-lægemidler til behandling af infektioner forårsaget af multilægemiddel-resistente gramnegative bakterier såsom Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa.
5. Endokrine og reproduktive felter
·Gonadotropin-frigivende hormonanaloger:
·Leuprorelin og Goserelin: GnRH-agonister. Langtidsbrug kan hæmme sekretionen af ​​hypofysegonadotropin, som bruges til at behandle prostatacancer, brystkræft, endometriose og central tidlig pubertet.
· Somatostatinanaloger:
·Octreotid og Lantreotid: Bruges til at kontrollere symptomer på akromegali og behandle syndromer relateret til gastrointestinale, pancreas, neuroendokrine tumorer (såsom carcinoid syndrom).
6. Inden for skeletsygdomme
· Parathyreoideahormonanaloger:
·Teriparatid og Abalotide: er fragmenter af PTH eller dets beslægtede peptider, der kan fremme knogledannelse og bruges til at behandle svær osteoporose.
7. Diagnostiske reagenser
· Radioaktivt mærkede peptider:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Anvendes til billeddannelse af positronemissionstomografi og lokaliseringsdiagnose af neuroendokrine tumorer, der udtrykker somatostatinreceptorer.

Lægemiddelpeptider er blevet en uundværlig del af moderne lægemiddeludvikling på grund af deres høje selektivitet, effektivitet og gode sikkerhed. Med den hurtige udvikling af teknologier såsom orale peptider, peptidkoblede lægemidler, bifunktionelle/multifunktionelle peptider og peptiddesign baseret på computere og AI, vil anvendelsesmulighederne for lægemiddelpeptider være endnu bredere. De vokser fra "mellemgrunden" mellem lægemidler med små molekyler og biomakromolekyler til en almindelig lægemiddelkategori, der præcist kan målrette mod ildfaste sygdomme og har unikke terapeutiske fordele.