AEEA-AEEA-ansøgningsudsigter

Den terminale carboxylgruppe i molekylet gør det svagt surt (pKa ≈ 3,2) og ioniseres fuldstændigt til carboxylationer (- COO ⁻) ved fysiologisk pH (7,4). Denne egenskab kan bruges til at designe pH-afhængige ADC-frigivelsesmekanismer, især i tumormikromiljø og intracellulær sur organel-målretning, hvilket viser lovende udsigter.
Princippet for pH-afhængig frigivelse: pH-værdierne i tumormikromiljøet (pH 6,5-7,0) og lysosomer (pH 4,5-5,0) er væsentligt lavere end normalt vævs (pH 7,4). Ved at udnytte de ustabile egenskaber af visse kemiske bindinger under sure forhold, såsom hydrazonbindinger, aldehydbindinger og vinyletherbindinger, kan målrettet frigivelse opnås. Carboxylatgruppen i dette molekyle kan tjene som en del af en "pH-følsom switch": for eksempel ved at forbinde en carboxylgruppe til et aminoholdigt molekyle gennem en pH-følsom binding (såsom cis-aconitin), kan denne binding hydrolyseres under sure forhold for at frigive lægemidler. Alternativt kan carboxylgrupper danne koordinationskomplekser med metalioner, som dissocierer under sure forhold.
Specifik designstrategi: ① Hydrazoncarboxylsynergistisk system: Carboxylgruppen i molekylet aktiveres og reageres med et ketonholdigt lægemiddel (såsom doxorubicin) for at danne en hydrazonbinding. Halveringstiden for hydrolysen af ​​hydrazonbinding er ca. 1 time ved pH 5,0, mens den er stabil ved pH 7,4. Etherbindingen i linkeren øger hydrofilicitet og udsætter hydrazonbindingen fuldstændigt for sure miljøer. ② Metalchelationssyrehydrolysestrategi: Ved at udnytte koordinationsevnen af ​​carboxylgrupper med Fe ³ ⁺ eller Zn ² ⁺ konstrueres et metalpolyphenolkoordinationsnetværk. Under sure forhold brydes koordinationsbindingen, hvilket frigiver det indkapslede lægemiddel. ③ PH-responsiv selveliminering: Forbind molekylets aminogruppe til PABC-lægemidlet, men aminoesterbindingen af ​​PABC er stabil under sure forhold, så strategien kræver introduktion af yderligere pH-følsomme grupper (såsom dimethylmaleinsyreanhydrid). In vitro frigivelsesforsøg viste, at frigivelseshastigheden kunne nå 85 % inden for 24 timer ved pH 5,0 og var under 10 % ved pH 7,4. Denne pH-afhængige frigivelse er særligt velegnet til lysosomal målrettet ADC og tumorinterstitiel lægemiddellevering, som yderligere kan øge tumorselektiviteten.